L'humanité a décidé de mettre à mal la puissance des Stroggs (monstres infâmes cherchant à recycler chaque unité humaine, vivante ou non, en horreur de chair et de métal, conditionnée spécialement pour massacrer tout ce qui n’est pas Strogg) en les attaquant sur leur propre planète : Stroggos.
Le jeu est la suite immédiate de Quake II dans lequel le "Big Gun" (une arme anti-aérienne) et le Makron (le chef Strogg) ont été éliminés. Dans la peau de l'éclaireur Matthew Kane, le joueur rejoindra son unité (aprés un atterrissage forcé sur la planète Stroggos) pour ruiner les hangars des chasseurs stroggs, détruire un canon anti-aérien et ainsi permettre aux troupes de débarquer.
Quake 4 se rapproche de Quake II pour ce qui est du solo et du scénario, et de Quake III pour le multijoueur.
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notre test.