10 ans après l'incident de Raccoon City, un attentat bioterroriste est lancé contre le président des États-Unis. Pour la première fois, Léon S. Kennedy et Chris Redfield unissent leurs forces pour combattre une nouvelle invasion zombie, dans un jeu qui mise sur une action intense plus présente que dans les précédents opus. Le titre sera structuré en trois chapitres distincts. Le premier nous permettra d’incarner Leon S. Kennedy, un autre Chris Redfield, tandis que le dernier met en scène Jake Muller qui est un nouveau-venu dans la série. Il y aura un mode en coopération en ligne ou hors-ligne à deux joueurs.