Adapté du film de Robert Rodriguez du même nom, Une Nuit En Enfer vous permet d'incarner Seth Gecko, personnage interprété par George Clooney dans le film. L'histoire commence juste après la fin du film. Vous êtes emprisonné à tort dans le Rising Sun, un navire transformé en prison, mais des vampires sont aussi sur le navire, tuant les occupants. Seul ou accompagné de quelques survivants, vous avez 72 heures pour neutraliser ces vampires et reprendre le contrôle du bateau.