Cet épisode marque le retour de Chris Redfield, héros de Resident Evil. Après avoir intégré une nouvelle unité de la BSAA (Bioterrorism Security Assessment Alliance), Chris est envoyé en Afrique dans un petit village appelé Kitjutsu (Kijuju). Suite à des récents actes bioterroristes survenus en 2008, les habitants et les animaux de ce village sont transformés en créatures féroces et dénuées de conscience. Chris est accompagné d'une partenaire autochtone, Sheva Alomar et ils devront affronter les protagonistes responsables de ces incidents, qui ne sont autres que son ennemi de toujours... le terrible Albert Wesker & la mystérieuse Excella Gionne.