Le jeu est la suite du précédent opus, dans lequel le monde est dévasté et les Chimères chassent les quelques humains qui restent sur la surface de la planète. Pour cet opus,
Insomniac Games a confirmé que le héros se nommait Joseph Capelli et remplace donc Nathan Hale comme protagoniste principal. Mais les liens entre les deux hommes existent bien car Capelli a fondé une famille avec Susan, la demi-sœur de Nathan Hale. Niveau scénario, tous les grands classique du post-apo seront de la partie, notamment les humains cannibales ou encore les armes improvisées (grenades dans des canettes notamment).
Le développeur a confirmé la présence d'une campagne coopérative à deux joueurs, mais il ne s'agira pas d'une histoire alternative comme dans
Resistance 2. Toujours au niveau multi, les développeurs veulent faire quelque chose de plus organisé que les parties à 60 joueurs du précédent opus.