Resistance 2 débute là où l'épisode précédent s'arrêtait. Le joueur incarne toujours Nathan Hale, qui a été récupéré par les forces libres à la fin de l'épisode précédent et rapatrié aux USA, dernier bastion de l'humanité contre l'invasion chimérienne. Vous vous rappelez des chimères ? Ces humains infectés par un virus et qui sont en fait les méchants de l'histoire. Eh bien Nathan intéresse ses supérieurs car, outre son expérience du combat, il fait partie d'un petit groupe d'humains ayant développé une certaine résistance au virus. Le jeu commence alors qu'il rejoint une unité spéciale : les "Sentinelles", composée de 2 autres soldats, qui comme lui sont en partie immunisés. La situation est dure, car les chimères se sont lancés à l'assaut des Etats-Unis, attaquant le pays à l'aide de vaisseaux gigantesques. L'attaque simultanée a été catastrophique pour la population américaine avec des villes dévastées et des pertes humaines très lourdes. Mais la résistance s'organise...
Nathan commence l'aventure avec un problème supplémentaire : il pense n'avoir plus que 19 heures à vivre... Mais plongé immédiatement dans une action trépidante, il n'aura pas tellement le temps de se morfondre. Et cela d'autant plus que les rebondissements du scénario lui laisseront peut-être quelques bonnes surprises.