William "Bill" Sherman a un problème : il est mort. Pulvérisé par sa propre charge d'explosif qui était destinée à l'élimination d'un seigneur de la drogue sud-américain. Il a également causé la mort de nombreux innocent et l'Enfer ne va être regardant pour réclamer son âme. Bill est maintenant au purgatoire et il a attirer les regards des guerriers du Paradis. On lui offre alors une chance de se racheter en maniant armes délirantes.

Dans Painkiller : Resurrection, le héros sera une fois de plus opposé à des forces démoniaques sorties des entrailles de l'Enfer. Pour en venir à bout, il sera équipé d'une panoplie de nouvelles armes dévastatrices (les plus célèbres ont été conservées comme le fameux Painkiller qui donna jadis son nom au jeu) ; chacune sera dotée d'un tir primaire et d'un tir secondaire. Painkiller : Resurrection intégrera bien entendu plusieurs options multijoueurs, dont un mode coopératif inédit qui vous permettra d'effectuer une campagne aux côtés d'un ami. Au niveau technique, le Painkiller Engine (moteur graphique) sera une nouvelle fois de la partie, agrémenté pour l'occasion des derniers effets graphiques à la mode.

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