Mafia II est un TPS qui se déroule durant les années 40 à Empire City, une ville américaine fictive inspirée de New York et San Francisco, dans laquelle trois familles mafieuses tuent le temps en se tuant. Vous, vous incarnez Vito Scaletta, fils d'un émigrant sicilien de retour de la guerre, bien décidé à se sortir de la misère par tous les moyens, même le crime.
Armes d'époque et poursuites endiablées en voitures seront bien évidemment au rendez-vous.