Le jeu se déroule en 2029, deux ans après les évènement de Deus Ex : Human Revolution. Adam Jensen est de retour et il unit ses forces avec une force spéciale d'Interpol visant à traquer et capturer les terroristes augmentés dans un monde qui déteste maintenant et craint le transhumanisme. Pour ce faire, Jensen aura à sa disposition une série d'augmentations qui lui permettront de naviguer entre combat, furtivité et interactions sociales.