Se déroulant avant les événements dramatiques d'Uncharted : Drake's Fortune sur PlayStation 3, ce prequel vous charge de découvrir le lourd secret qui se cache derrière le massacre d'une expédition espagnole en Amérique centrale il y a 400 ans.

Coincé entre une rivalité avec un vieil ami, Jason Dante, et Marisa Chase, la petite-fille d'un archéologue qui a mystérieusement disparu, vous devrez traverser d'anciennes ruines et une jungle pleine de dangers pour enfin découvrir la vérité.

Sautez, balancez-vous, glissez et traversez des environnements à couper le souffle à l'aide des deux joysticks analogiques du système PS Vita ou en associant ces derniers à des commandes intuitives, comme le pavé tactile arrière ou l'écran tactile.