Strife prend place dans un monde à l'aspect mi-futuriste, mi-médiéval qui a été ravagé par un virus et dont un groupe de fanatiques appelé « The Order » a pris le contrôle. Un groupe de rebelles luttant dans l'ombre pour renverser les fanatiques contacte le personnage principal (c'est-à-dire le joueur) et l'intègre dans ses rangs pour faire de lui le héros qui libèrera le monde. Au fur et à mesure du jeu, le personnage récupère pièce par pièce les morceaux d'une arme appelée le Sigil, qui est l'arme la plus puissante du jeu, un seul morceau de cette arme étant déjà une arme puissante à lui tout seul.