Prototype 2 est la suite de Prototype qui est sorti 3 ans plus tôt. Le joueur y incarne James Heller, soldat en quête de vengeance après la disparition de sa famille, emportée par une épidémie meurtrière. Lui-même infecté, celui-ci dispose de pouvoirs dévastateurs qui lui permettent de se frayer un chemin dans les rues infestées de New York.