Tout ou partie de l'histoire se déroule cinq ans après les incidents de Manhattan, en 2014. Suite à ces évènements, les interventions militaires en pays étrangers se sont restreintes, provoquant l'émergence de compagnies militaires privés (Private Military Compagny, PMC). Les cinq plus importantes PMC se révèlent être contrôlées par une même compagnie mère, Outer Heaven. Disposant d'une réserve de mercenaires et moyens techniques sans égales, la puissance militaire d'Outer Heaven est colossale. Au commande de cette immense armée, Liquid Ocelot compte poursuivre les desseins idéalistes de Big Boss et se prépare à déclencher une insurrection armée au Moyen-Orient. Malade et vieillissant, Solid Snake est le seul à pouvoir l'arrêter. Ce sera sa « dernière mission » ...

Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriot propose un nouveau concept qu'Hideo Kojima a introduit par le slogan « Nulle part où se cacher » (« No Place To Hide »). Le jeu prend place sur des champs de bataille, dans des environnements ouverts. L'action se déroule notamment au Moyen-Orient, en Afrique du Sud et en Europe de l'Est. Le gameplay traditionnel de la série, basé sur l'infiltration, n'est pas remis en question mais le joueur dispose désormais de plus de possibilités dans la réalisation de ses objectifs : il peut plus ou moins miser sur la furtivité ou sur des confrontations frontales. Certains soldats rencontrés sur le champ de bataille ne sont a priori ni des ennemis ni des alliés, et c'est le comportement du joueur qui détermine la nature de leur relation. Il pourrait ainsi être possible de créer des alliances avec certains combattants.