L'histoire se déroule dans un futur proche, les économies des pays sont exsangues, une majorité de la population vit misérablement et une épidémie de peste sévit dans le monde entier. Des groupes de terroristes sèment l'anarchie partout à l'image des NSF aux USA, tentant de renverser le pouvoir actuel. Pour les contrer, l'ONU a créé l'UNATCO, une unité de soldats d'élites implantés de technologies cybernétiques chargés d'éradiquer tous les îlots de rébellion. Mais ces cyborgs paient cher leurs capacités surhumaines (déformations du visage). Heureusement, La nouvelle génération de "nano-combattants" combine, cette fois parfaitement, modifications biotechnologiques et raison humaine. Seuls deux soldats de la nouvelle ère sont en fonction à l'UNATCO pour l'instant : Paul et son frère, le héros de cette histoire, JC Denton. Son but principal : démanteler les réseaux de la NSF.

JC Denton est un agent "augmenté", avec des nano technologies dans le corps. Au travers d'un scénario épique, vous devrez faire des choix qui impacteront la fin du jeu.