Le jeu est entré en phase de pré-production en octobre 2009.
Dans ce nouvel opus, Isaac Clarke est encore aux prises avec de vilaines bêtes qu'il démembre pour le plus grand plaisir des joueurs.
Niveau multijoueurs, le jeu propose un mode avec 4 survivants qui doivent résister à des hordes d'aliens incarnés par des autres joueurs. Grâce à un système d'expérience, les humains pourront débloquer de nouvelles améliorations, armes et skins, tandis que les monstres gagneront des compétences propres à leur type (Pack, Lurker, Spitter et Puker). On pourra s'affronter dans cinq endroits différents de la station spatiale, que les humains devront remettre en route tout en éliminant les aliens, qui devront dévorer les visiteurs en combinaison pour les empêcher de mener à bien leurs objectifs.